阿爾茲海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為漸進性認知功能衰退和大腦萎縮，細胞外淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白聚集導致的神經(jīng)纖維纏結被認為是阿爾茲海默病的兩大關鍵特征。目前，神經(jīng)免疫與淀粉樣蛋白和tau蛋白病理改變的關系仍知之甚少。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要細胞組成，參與了發(fā)育、學習與記憶、神經(jīng)退行性疾病等生理與病理過程，屬于固有免疫應答的范疇，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也可能同時存在獲得性免疫應答。但中樞神經(jīng)免疫應答參與阿爾茲海默病的發(fā)生發(fā)展的具體過程仍是有待解決的重要科學問題。

近期，美國華盛頓大學醫(yī)學院的研究團隊通過結合阿爾茲海默病小鼠模型和患者樣本進行分析，揭示了神經(jīng)纖維纏結相關的異常固有免疫應答和獲得性免疫應答是神經(jīng)元死亡和腦萎縮的核心驅動力，干預這些異常免疫應答能有效的阻止神經(jīng)元死亡和腦萎縮，并能有效減輕神經(jīng)纖維纏結病理表型。此外，通過解析淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結兩種病理改變相關的免疫細胞全譜系特征，發(fā)現(xiàn)了T細胞腦實質(zhì)浸潤與神經(jīng)纖維纏結及阿爾茲海默病嚴重程度顯著正相關。同時，阿爾茲海默病的重要風險基因APOE除了調(diào)控脂質(zhì)代謝外，在神經(jīng)免疫應答中也發(fā)揮了重要作用。進一步機制研究表明，小膠質(zhì)細胞和T細胞存在正反饋作用，激活型小膠質(zhì)細胞招募T細胞浸潤，T細胞招募到腦實質(zhì)后發(fā)生特異性T細胞表面受體富集，表明其接受了特異抗原遞呈并發(fā)生了克隆性擴增。利用CSF1受體抑制劑清除小膠質(zhì)細胞或給予T細胞中和抗體清除T細胞后，阿爾茲海默病小鼠模型中腦萎縮、神經(jīng)纖維纏結病理變化、小膠質(zhì)細胞的活化以及動物的學習記憶均顯著改善。

該研究打破了既往對腦實質(zhì)作為“免疫豁免”特區(qū)的認知，首次揭示了獲得性免疫應答同樣是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應答中不可或缺的組成部分，并揭示了固有免疫和獲得性免疫組成的異常免疫應答是神經(jīng)纖維纏結導致神經(jīng)元死亡和腦萎縮的關鍵機制，為治療阿爾茲海默病提供了新的切入點。相關研究結果于2023年3月8日以“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”為題發(fā)表在《Nature》雜志上。

注：此研究成果摘自《Nature》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場。

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